正子掃描在神經腫瘤的新進展：
超越磁振造影的新武器FET PET即將登台
高雄長庚 腦腫瘤神經外科 莊銘榮主任
這個周末在林口長庚有一個三學會共辦的聯合學術研討會。台灣神經腫瘤學學會、台灣顱底神經外科醫學會與台灣兒童神經外科醫學會。在那麼多我有參與的醫學會之中，這三個學會都是我的核心學會，我不只參與，並擔任重要職務。不過週六我幾乎整天都待在神經腫瘤學學會的會場。受理事長陳品元教授及秘書長陳科廷教授的邀請，讓我講了一個我生平第一次講的題目：正子掃描在神經腫瘤的應用。我把題目調整為 - 正子掃描在神經腫瘤的新進展：超越磁振造影的新武器FET PET即將登台。
在我有印象以來，從未聽聞任何人在神經腫瘤學學會或神經外科醫學會講過正子攝影PET在神經腫瘤這個題目。原因很簡單，傳統的正子攝影 ¹⁸F-FDG PET/CT在原發性腦瘤中，表現不佳。秘書長想到要找人講這個題目，很大的原因應該是近年新技術氨基酸PET攝影開始在國外膠質瘤領域發表一系列臨床試驗與重大論文。巧合的是，就在我在接受邀請的後兩個月，也就是上週美國FDA通過Telix Pharmaceuticals （TLX)公司正子影像診斷藥物Pixclara（floretyrosine ¹⁸F ）用於原發性腦癌。本週Telix公司在納斯達克掛牌的股票應聲大漲。漲幅達30%。會議若提前一週舉行，我就可以在演講中大力宣傳內線消息，鼓勵會員買進。
一、正子攝影(PET/CT)與放射性同位素追蹤劑（Radioactive Tracer）
正子攝影是一種結合功能代謝與結構解剖的高階醫學影像檢查。傳統正子攝影 ¹⁸F-FDG PET/CT的原理是注射帶有微量放射性同位素的氟化去氧葡萄糖（¹⁸F-FDG），利用惡性腫瘤吸收葡萄糖能力為正常細胞數倍的特性來顯影。能藉由偵測癌細胞對葡萄糖的高代謝率來尋找微小病灶。這個技術廣泛地應用在身體的其他類型腫瘤。可惜的是腦部組織同樣也是高耗糖的器官。因此原發性腦瘤在傳統正子攝影的表現變得很不明顯，臨床應用少，一般神經外科醫生並不熟悉 ¹⁸F-FDG PET/CT。不過在腦部淋巴瘤，以及頭頸部發源的惡性腫瘤， ¹⁸F-FDG PET /CT的表現很好。我剛好是血腫科與耳鼻喉科的臨床團隊好朋友，因此我比一般神經外科醫生更熟悉正子攝影。甚至少數正子攝影用於癲癇病患的癲癇網路預估，也是我的專長領域。
演講的一開始，我報告的案例一就是腦部原發性淋巴瘤。病患臨床有智能改變，影像出現輕微顯影的瀰漫病灶。光憑磁振影像很難確定這個病灶究竟是什麼，不過 ¹⁸F-FDG PET/CT卻顯示極高訊號，這就暗示著這個病灶是腦內淋巴瘤。切片要切哪裡呢？很簡單，哪裡亮就在哪裡下刀，這就叫PET-guided biopsy。
第二個案例是年輕男性鼻腔與顱底的瀰漫性顯影病灶。耳鼻喉科醫師經鼻內視鏡切片已確認是相當惡性腫瘤。顱底這類的瀰漫性惡性腫瘤幾乎術前就知道無法完整切除乾淨。而且長期經驗告訴我，實際腫瘤極可能比磁振造影顯影區域更大。原因是腫瘤的瀰漫性邊緣尚未達到磁振顯影劑灌流顯影的程度，這就是著名的「磁振造影不準確性」。這對長期依賴磁振造影顯影影像做「解剖結構佔位性」的手術切除導引，有很大的干擾。然而這類頭頸部顱底惡性腦瘤常常在傳統 ¹⁸F-FDG PET 顯示高訊號。這個正子攝影高訊號區顯示腫瘤活性最高的區域，通常也是惡性度最高的區域。這個區域比磁振造影顯影的區域為小，通常代表手術中絕對要切除乾淨的區域，這個叫做代謝性標的切除。這個案例我們用 ¹⁸F-FDG PET 來確認整個腫瘤絕對必要切除的目標，我們也順利切除乾淨。這個手術讓長這個非常惡性腫瘤的病患，明顯延長他的存活年限。
第三個案例則是一個反例，也是我人生一百多台復發性膠質瘤中唯一一台判斷錯誤，把放射性腦病變的新顯影病灶當成復發性惡性膠質母細胞瘤來切除。這是六十幾歲病患原發性左側深部頂枕部惡性腦膠質母細胞瘤，第一次手術順利切除96%並沒有明顯併發症。術後依循Stupp準則，進行放射治療以及締盟多化學治療。就在第一次手術後第十三個月，原腫瘤切除區域出現全新的顯影病灶。病灶旁的T2Flair明顯，同時病患也有新的神經學症狀。DWI訊號與MRS訊號模稜兩可，而ASL因為機台維修沒有完成。
依照專家對復發的影像共識，即所謂的RANO Criteria，整體影像是比較偏向惡性膠質母細胞瘤的復發。這裡面尤其是發生時間。一般放射性腦壞死引起的顯影病變發生時間經常比較早。50%約發生在放射治療後三四個月，90%約發生在放射治療後十二個月。依此規律，這個新發生的顯影病灶很有可能會是膠質母細胞瘤的復發。因此我們和家屬討論完後決定進手術房安排切除手術。
結果最後的病理報告居然是放射性腦壞死！
這個案例太讓我震驚了。這件事之後我又花了一段時間自我檢討研讀論文，這才讀到當時還在進行臨床試驗，尚未拿到國際藥證的新核醫技術：以¹⁸F floretyrosine 當作放射性同位素追蹤劑的FET PET。而鋪陳了這麼久，這個新武器也是今天登場的主角。
二、新型的氨基酸正子攝影 ¹⁸F-FET PET
上面那位我誤診的病患是否可以用傳統的正子攝影 ¹⁸F-FDG PET 來區別惡性膠質母細胞瘤的復發或是一般放射性腦壞死？答案即是可能無法。而新型的氨基酸正子攝影 ¹⁸F-FET PET可以！為什麼？這與機轉有關。
傳統 ¹⁸F-FDG PET 反映葡萄糖代謝，但正常腦皮質本身葡萄糖代謝很高，且放射性腦壞死伴隨的發炎反應也可能增加 FDG 攝取，因此腫瘤與背景對比低，難以區分復發與壞死。相較之下，¹⁸F-FET PET 利用膠質瘤細胞上調的胺基酸轉運系統，正常腦攝取極低，因此具有較高的腫瘤背景比，更能辨識活性腫瘤。
三、目前台灣申請¹⁸F-FET PET的進度
台灣目前有專業廠商投入正子攝影新興放射性同位素追蹤劑的市場。可惜的是Telix Pharmaceuticals （TLX)公司的新Pixclara（floretyrosine ¹⁸F ）用於原發性腦癌雖然取得FDA的認證，但是目前尚未同意授權台灣公司（可能台灣市場太小，離中國太近）。台灣公司雖然另有管道取得製藥技術，但是由於尚未取得授權，因此要拿到台灣自己的TFDA藥證在我看來路途非常遙遠，需要從臨床試驗一期重新做起。
高雄長庚我們的神經腫瘤團隊目前有加入這個多中心的臨床試驗。現行可以透過「特定藥品專案核准製造及輸入辦法」來提出使用申請。
四、給病友與家屬的誠懇建議
面對這款正子攝影診斷新藥，我們該如何準備？臨床需求是關鍵，請務必詢問您的主治醫師。一般目前最重要的應用適應症有二：第一即是辨認惡性膠質母細胞瘤的復發或是一般放射性腦壞死。第二是針對磁振造影顯影不佳或是瀰漫性的腦膠質瘤，透過¹⁸F-FET PET 能利用膠質瘤細胞上調的胺基酸轉運系統來確認實際膠質瘤的切除範圍。就像之前案例二我們透過傳統¹⁸F-FDG PET 來區別頭頸癌的真實高代謝區域。新的¹⁸F-FET PET也可以用於原發性腦膠質瘤來確認實際手術必須切除的範圍。
¹⁸F-FET PET的來台，雖然目前僅是臨床試驗階段，卻代表我們與膠質瘤的戰爭，多了一種新的影像選擇。這個新武器能幫助您的臨床醫師更精準的做出診斷，以及更精準的手術計劃。我們會持續關注臨床試驗與TFDA審核的進度，也請各位病友保持樂觀。醫學在進步，這個核醫革命正在世界各地爆發，很快的就會大大改變我們對膠質瘤的視角，我相信這個新的視角會引發新的治療，改變我們膠質瘤的病友與腦癌爭戰的最後勝機。
