台灣神經腫瘤學會年會邀請演講:
談復發性第四級惡性腦膠質瘤最新指引
高雄長庚神經腫瘤團隊召集人 莊銘榮醫師
九月的最後一個周末是台灣神經腫瘤學會的年會，在林口長庚醫院國際會議廳舉辦國際研討會。這個會議邀請了許多國際專家與大師發表演說。非常感謝學會理事長許秉權主任的邀請，請我演講一個近年來非常重要的主題: 復發性第四級惡性腦膠質瘤的治療。
一、第四級惡性膠質母細胞瘤的標準治療
根據衛生署癌病登記統計，台灣每年約有六百位原發性惡性腦瘤的新病例。第四級惡性膠質母細胞瘤是最常見的原發性惡性腦腫瘤。其中分子鑑定為IDH惡性(IDH wild)的第四級惡性膠質母細胞瘤就是大名鼎鼎的多形性膠質母細胞瘤 (Glioblastoma multiforme，縮寫：GBM）。大體說來，年齡較輕、生活功能表現較佳、手術能夠近全切除的病人，存活時間較久。多形性膠質母細胞瘤目前是無法治癒的腦癌，當前國際標準治療是在惡性膠質瘤手術之後，接續接受化學藥物治療併作放射線治療。這套標準治療流程就是國際上廣泛採用的 Stupp protocol。惡性膠質瘤的口服化學藥物叫做帝盟多(Temozolomide)。這種新藥主要屬於一種烷基化藥物(alkylating agent)，主要作用是讓去氧核酸鹼基發生甲基化，進而造成細胞毒性而達到殺滅腫瘤的功效。放射治療部分，目前最有效的放射治療方式，是多分次照射法，同時與化療同時進行效果最佳。第一階段的輔助治療是六周化學藥物治療併作放射線治療。一般分次照射法放射治療(總劑量6000cGY分30次)。第一階段結束後會休息28天，再進入第二階段。第二階段是每月進行五天的高劑量化學藥物輔助療程。每28天為一療程，服用5天，休息23天。磁振造影追蹤將會是每三個月定期一次。如果追蹤的磁振造影發現腫瘤發生復發，則稱之為復發性第四級惡性腦膠質瘤。
二、復發性第四級惡性腦膠質瘤的診斷
當病患在治療後追蹤磁振造影（MRI）時，影像出現新的顯影病灶，並不一定代表腫瘤真正復發。在臨床上，放射治療與化學治療可能導致腦組織產生暫時性的發炎反應與血管通透性改變，影像表現看起來宛如腫瘤變大，實際上卻可能只是所謂的「假性惡化」。這種情形特別容易出現在治療後三個月內，因此若過早下結論，不僅可能造成病患與家屬的極大焦慮，也可能導致過度治療。因此，國際治療指引建議(RANO Criteria)，必須透過連續影像追蹤、進階灌流磁振造影、甚至胺基酸正子攝影，必要時搭配再次手術或切片，才能真正釐清病灶性質，確保每一項治療決策建立在正確診斷之上。
三、復發性第四級惡性腦膠質瘤的的臨床斷決策
一旦確認腫瘤確實復發，是否能夠再次手術，便成為關鍵問題。並非每位病患都適合進行第二次開顱手術，醫師必須審慎評估病患的整體體能狀況、神經功能、腫瘤位置以及預期可切除比例。臨床經驗與研究顯示，體能良好、腫瘤呈局部生長、具備安全手術通道，且預期可切除超過八成以上腫瘤體積的病患，往往能從再次手術中獲得實質益處。這樣的手術不僅有助於降低腫瘤負荷、緩解腦壓與神經症狀，更能取得最新的腫瘤組織，重新分析分子特性，為後續精準治療提供依據。
除了手術外，再次放射治療也是當前可考慮的策略。若腫瘤體積不大，且距離上一次放射治療已有足夠時間間隔，在嚴格劑量控制下進行再放射治療，有機會延緩局部腫瘤惡化並改善症狀。不過，目前大型研究尚未證實其能顯著延長整體存活期，因此必須根據個別風險與預期效益審慎評估。
在藥物治療方面，目前尚無單一藥物能根本扭轉復發性膠質母細胞瘤的自然病程。常用的 Bevacizumab 能快速減輕腦水腫、改善頭痛與神經症狀，並降低類固醇使用量，對生活品質提升具有重要價值，但尚未證實能延長整體存活期。Bevacizuma就是Avastin，中文說的癌思停。這個藥劑每兩周施打一次，由於在台灣有健保給付，因此是台灣復發性第四級惡性腦膠質瘤最常見的治療方法。
四、復發性第四級惡性腦膠質瘤的新治療選擇
近年研究顯示，下面幾項新興的治療選擇有新的證據，我們一一檢視:
(1) 立體定位放射手術 (Stereotactic Radiosurgery，SRS) : 傳統觀念認為立體定位放射手術不適合用於像惡性膠質瘤這種瀰漫性腫瘤。不過隨著立體定位放射手術的與時日進，新的研究發現，如果用立體定位放射手術（SRS）治療復發性惡性膠質瘤時，若腫瘤體積集中且不大（目標腫瘤體積小於 5 立方公分，約一顆葡萄的大小），而且給予足夠的放射劑量(15 Gy)，病人的存活時間通常會比較長。
(2) 腫瘤電場治療（Tumor Treating Fields，TTF）: 腫瘤電場治療（TTF）是一種新的非侵入式治療方式，透過貼在頭皮上的電極片，產生低強度交變電場，干擾腫瘤細胞分裂。研究顯示，搭配標準化療可延長部分病人的存活時間，且副作用相對少，主要為頭皮刺激。雖無法治癒，但可作為輔助治療選項，幫助延緩腫瘤惡化。不過這項治療在台灣沒有納入健保，需要自費，且要價不斐。
(3) 新的化學/免疫治療搭配標靶藥物的組合 : 例如 Lomustine + Bevacizumab，或是Nivolumab + Bevacizumab在近期國外的臨床試驗中都展現出比表準治療略優的治療成果。
標靶多重激酶抑制劑 Regorafenib是一種新的口服標靶藥物，可抑制多條腫瘤生長相關訊號。研究顯示，對部分復發性膠質母細胞瘤病人，能延長存活時間，效果優於傳統化療藥 lomustine，但需密切追蹤副作用。。不過於目以上這些藥物多半不在目前台灣健保局輸入藥物名單中，醫療單位需要申請臨時藥證，並且都需要病患自費。
(4) 打開血腦障壁增加藥物對腫瘤的灌注濃度 : 林口長庚研究證實高強度聚焦超音波（High-Intensity Focused Ultrasound）可以增加癌思停對惡性膠質瘤的灌注濃度，目前正在進行臨床試驗。高雄長庚近期的研究也發現，復發性的惡性膠質瘤經手術後，在腦瘤切除面上施放BCNU化療晶片，再開始施打癌思停，可明顯延後腫瘤復發時間，延長病患預後。這個計畫正在準備進行臨床試驗。
(5) 立體定位雷射熱消融治療（Laser Interstitial Thermal Therapy, LITT）: 立體定位雷射熱消融治療是一種微創治療方式，透過細小導管將雷射能量精準送入腫瘤內部，在磁振造影即時監控下進行燒灼，破壞腫瘤組織。對於復發性膠質母細胞瘤，特別是位於深部、靠近重要功能區、或不適合傳統手術的病人，LITT 提供了新的治療選項。研究顯示，接受 LITT 的病患中位存活期約為 8 至 9 個月，且住院時間短、恢復快、神經功能影響較低。此外，LITT 可同時取得組織檢體，有助於釐清腫瘤復發與放射性壞死的差異。然而，此治療無法完全取代傳統手術。而且這項治療目前尚未進入台灣市場。
（6）免疫治療：目前嘗試用於膠質瘤的免疫治療有好幾種。不過目前大多都是臨床試驗級別。除了近年國外在進行的Nivolumab臨床試驗外，利用自體樹突細胞/腫瘤抗原(Autologous Dendritic Cells/ Tumor Antigens, ADCTA)來進行⾃體免疫精準標靶療法已經有近二十年的歷史。國內楊文光老師有一個跨多中心的臨床試驗計劃針對復發性GBM在進行。高雄長庚也是執行醫院之一，這幾年有多位病患成功進入這個臨床試驗之中。有意願的病患可以洽各大醫學中心。
最後是這幾年火紅的CAR-T免疫細胞療法，又稱嵌合抗原受體T細胞（Chimeric Antigen Receptor T Cells），同時具備免疫、細胞與基因治療三種特性。過去適應症用於難治與復發型的「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」與「兒童B細胞急性淋巴性白血病」患者。細胞免疫療法-CAR-T仰賴高技術的基因工程，先從病人體內分離出T細胞，並透過基因工程，在T細胞上安裝可以鎖定癌細胞的導航系統，再透過大量複製，籌措一支精準、持續消滅癌細胞的免疫大軍。近年來CART嘗試用於兒童的DIPG（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma）發現有突破性的進展，而 GBM 則仍處早期探索，需要更大規模研究來證實療效。
五、結論
膠質母細胞瘤本質極為複雜。血腦障壁限制藥物進入腦組織，腫瘤細胞高度異質，且具強大浸潤能力，使得單一治療策略難以有效控制病情。因此，現代神經腫瘤治療的核心理念，已由「單一標準流程」轉變為「多策略整合與個人化醫療」，透過手術、放射治療、藥物、先進影像與分子診斷的相互配合，為每一位病患量身打造最合適的治療藍圖。
儘管復發性膠質母細胞瘤仍是極具挑戰的疾病，但醫學的進步正不斷為患者帶來新的希望。透過精準診斷、微創手術、創新藥物與跨專科團隊合作，我們不僅致力於延長生命，更重視維持神經功能與生活品質。醫師、病患與家屬攜手同行，在科學與人性的交會點上，持續尋找屬於每一位患者的最佳道路。